发布日期：2019年12月12日 来源：E药经理人 阅读数：
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除了罗氏、安进等跨国药企之外，诸如贝达、恒瑞、岸迈生物等一批本土公司，也都在这一领域纷纷布局。可以预见的是，安进的产品未来获批之后，一批本土公司的双抗产品也将陆续进入市场，届时整个双抗的市场格局将由原来的一家独占转向多家竞争。中国的双抗江湖，正式开启在即。
12月9日，CDE官网拟优先审评审批名单悄然进行了更新。这次被纳入的只有一个产品，是来自安进生物的注射用倍林妥莫双抗（blinatumomab，Blincyto）。
倍林妥莫双抗是首款获批的双特异性T细胞接合器（BiTE）免疫疗法，2014年底获得美国FDA批准用于治疗复发性、难治性（R/R）前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），这也是FDA批准的首款通过人体T细胞来毁灭白血病细胞的药物。公开数据显示，倍林妥莫双抗2018年全球销售额为2.3亿美元，并在2019年10月30日在中国递交上市申请，而此次获得优先审评资格，距离其申报上市仅一月有余。
值得注意的是，一旦安进此款产品日后成功在国内上市，目前国内仅有罗氏Emicizumab一个双抗产品上市的格局江湖被打破。
事实上，安进此次产品有进度更新，只是当前全球范围内双抗研发热潮中的一个体现。就在当天的ASH大会上，罗氏也发布了其另一款双抗产品的最新数据，引发了大量的关注。而在中国，除了罗氏、安进等跨国药企之外，诸如贝达、恒瑞、岸迈生物等一批本土公司，也都在这一领域纷纷布局。可以预见的是，安进的产品获批之后，一批本土公司的双抗产品也将陆续进入市场，届时整个双抗的市场格局将由原来的一家独占转向多家竞争。中国的双抗江湖，正式开启在即。
01 双抗全球研发热情高涨
所谓双特异性抗体，是指通过结合两个不同的靶点，来开启新的药物活性。目前双特异性抗体的作用机理主要有两种：桥接两种细胞类型（in-trans binding）和结合一个细胞上的两个分子（in-cisbinding）。与普通抗体相比，双抗具有特异性高、靶向性强、产量高、稳定性好、用量少、毒副作用少的优点，在肿瘤的临床治疗意义重大。
相较于行业对PD-1/PD-L1单抗的长期关注，双抗的研发热情近年来才逐渐涌起。虽然双抗研发相比单抗体的临床进展稍显滞后，但很多跨国药企也都有显著的研发进展，目前全球范围内双抗产品已经上市的共有三个，分别是Trion制药的Catumaxomab、安进的Blinatumomab及罗氏的Emicizumab。
安进的Blinatumomab和罗氏的Emicizumab分别于2014年、2017年获得FDA 批准上市，而最早上市的Trion制药的Catumaxomab获得EMA批准上市后，由于商业不成功，最终于2017年宣布退市、停产。目前，两款在售的双特异性抗体药物在市场表现方面可以说平分秋色，2018年，Blinatumomab的全球销售额为2.3亿美元，Emicizumab的全球销售额为2.34亿瑞士法郎。
最初，Trion制药的Catumaxomab和安进的Blinatumomab两款药物上市之后的销售表现并不理想。Catumaxomab在 2012 年的销售额仅为450 万美元，并于2014年起暂停在欧洲市场销售；安进Blinatumomab在2016年的销售额为1.15 亿美元，低于市场预期。
但是仍然不能阻挡企业的研发热情，而决定投入的原因，还是在于对这一作用机理的看好。2017年上市的罗氏Emicizumab一改前两款药物的销售颓势，上市第二年即2018年的销售额约为2.24亿美元，这吸引了业界更多的目光。
有行业人士表示，对于抗体药领域而言，2019年可以称之为双抗之年。原因有四：第一，从适应症上，作为“抗体界新贵”，双特异性抗体可以双管齐下治疗肿瘤、炎症。第二，虽然适应症并非都是靶向癌症，但双特异性抗体具有双靶向的特点使用使其具有巨大得癌症治疗前景，包括实体瘤和血液肿瘤。第三，作为癌症治疗利器，双特异性抗体在肿瘤治疗中显示出巨大潜力，目前公布的临床试验结果达到完全缓解疗效，未来有望成为对应适应症的一线疗法，在肿瘤市场中分得一杯羹。第四，早期双特异性抗体表达困难，稳定性差，生产工艺复杂，如今这些技术难点基本被业界攻破，国内外已经有多家药企形成了具有国际知识产权的双抗平台。
梳理2019年的双抗布局事件，同是2月，葛兰素史克以首付3.42亿美元、总值可达42亿美元获得德国默克的Y-trap双功能抗体M7824的合作开发权；罗氏旗下基因泰克也以首付1.2亿美元、总值5.4亿美元获得Xencor的IL15/IL15Ra-Fc融合蛋白Xmab24306的合作开发权；随后4月，德国默克（Merck）与葛兰素史克（GSK）联合开发靶向PD-L1/TGF-β的双功能融合蛋白类肿瘤免疫疗法M7824，以高达37亿欧元达成合作。
最新消息，则是罗氏在ASH大会公布了两款新型CD20-CD3 T细胞结合双特异性抗体mosunetuzumab和CD20-TCB治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者的新数据。对于接受CAR-T细胞疗法后病情复发或对CAR-T细胞疗法有抵抗力患者，mosunetuzumab具有令人鼓舞的疗效，GO29781研究数据显示，客观缓解率（ORR）为62.7%（n=42/67），完全缓解率（CR）为43.3%（n=29/67），同时CR显示出持久性，惰性NHL患者在初始治疗后26个月内仍处于缓解状态。
02 中国研发风潮来临
相较于国际大药企，中国药企也显示出很大的热情，随着罗氏血友病治疗药物Hemlibra（emicizumab）于 2018 年12月在中国获批上市以后，很多的国内公司已经积极进入双特异性抗体领域。
国内研发的热潮，主要体现在两方面，一方面是初创的生物医药创新企业，例如信达生物的其针对程序性死亡受体 1（PD-1） 及抗程序性死亡配体 1 （PD-L1） 的重组全人源抗程序性双特异性抗体（研发代号：IBI318）I 期临床研究已在2019年4月完成中国首例患者给药。
又如岸迈生物，其选择了中美同时申报的注册方案，2018年9月14日宣布其基于其双特异性抗体平台而自主研发的针对实体瘤适应症的EMB01分别向美国药监局（FDA）和中国国家药品监督管理总局（NMPA）申请临床并获得受理。该产品关键技术在美国获得专利授权，2019年美国专利商标局（USPTO）已授权其在美国申请的题为?串联 Fabs 免疫球蛋白及其用途?的专利（专利号 10266608）。
中美双报不仅仅是岸迈生物，科望生物2019年2月宣布双特异性抗体ES101获得中国药监局审评中心（CDE）临床试验默示许可，即将在中国开展临床试验，其ES101项目的美国合作伙伴Inhibrx宣布在美国完成第一例病人给药。
再如康方生物，其产品AK104是全球第一个进入临床试验的抗PD-1/CTLA-4双特异抗体药物，该药最早于 2017 年 10 月在澳大利亚进入I期临床试验（clinicaltrials. gov：NCT03261011），早于阿斯利康的MEDI5752（2018 年 4 月首次进入临床试验）。随后又于2019年3月在中国启动Ib/II 期临床试验。
据最新消息，企业正在筹划港交所上市，据其招股书披露双抗研究的实质性进展，PD-（L）1/CTLA-4双特异性抗体的潜在可治疗患者群体包括对PD-（L）1单一疗法、CTLA-4单一疗法或两者的组合疗法有反应的癌症患者，包括对过往治疗有反应但又复发的患者（该类患者占实体瘤患者约67%），且同时可能对于对PD-（L）1单一疗法没有明显反应的癌症患者有效。
除此之外，还有包括健能隆、天广实、康宁杰瑞在内的一批此类企业，他们研发的双抗重点普遍集中在晚期恶性实体瘤、血液肿瘤及自身免疫性疾病中，包含非小细胞肺癌、Β细胞白血病/淋巴癌、HER2阳性乳腺癌、胃癌、肝癌等疾病领域。
另一方面，则是逐渐向创新转型的本土传统制药企业，例如恒瑞。
目前来看，恒瑞的SHR1701进度较快，2018年7月12日就已经获得了国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批件》，并且已经启动了I期临床试验。预计恒瑞不会再想像PD-1错失双特异性抗体药物的国产厂家第一梯队上市的位置，因此也在积极推动临床进度。
研发进程上，企业还多处于早期临床及试验申请阶段，其中信达生物和岸迈生物分别在年龄相关性黄斑病变和多种实体瘤处于I/II期临床阶段，恒瑞医药在非小细胞肺癌、康宁杰瑞在多个肿瘤适应症、武汉友芝友在胃癌和乳腺癌、健能隆医药在Β细胞白血病/淋巴癌、中山康方在恶性实体肿瘤均于I期临床。天广实生物在HER2阳性肿瘤患者、信达生物在肿瘤适应症都还处于临床试验申请IND申报阶段。
此前对于双特异性抗体是否要给予预期，学界意见众说纷纭，但不能否认，国内的双抗江湖即将到来。